RESUMO Introdução: Muitos estudos publicados estimaram a associação dos polimorfismos rs2435357 e rs1800858 do proto-oncogene rearranjado durante a transfecção (RET) com o risco de doença por Hirschsprung (HSCR). No entanto, os resultados permanecem inconsistentes e controversos. Objetivo: Realizar metanálise para obter estimativa mais precisa da associação dos polimorfismos rs2435357 e rs1800858 no proto-oncogene RET com risco de HSCR. Método: A literatura elegível foi pesquisada pelo PubMed, Google Scholar, EMBASE e CNKI até 30 de junho de 2018. Resultados: Um total de 20 estudos, incluindo dez (1.136 casos 2.420 controles) para rs2435357 e dez (917 casos 1.159 controles) para rs1800858 foram incluídos. Os resultados globais indicaram que o rs2435357 (modelo alelo: OR=0,230, IC 95% 0,178-0,298, p=0,001; modelo homozigoto: OR=0,079, IC 95% 0,048-0,130, p=0,001; modelo heterozigoto: OR=0,149 , IC 95% 0,048-0,130, p=0,001, modelo dominante: OR=0,132, IC 95% 0,098-0,179, p=0,001 e modelo recessivo: OR=0,239, IC 95% 0,161-0,353, p=0,001) e rs1800858 (modelo alelo: OR=5,594, IC 95% 3,653-8,877, p=0,001; modelo homozigoto: OR=8,453, IC 95% 3,783-18,890, p=0,001; modelo dominante: OR=3,469, IC 95% 1,881- 6,396, p=0,001 e modelo recessivo: OR=6,120, 95% CI 3,608-10,381, p=0,001) polimorfismos foram associados com o aumento do risco de HSCR em geral. Conclusões: Os resultados sugerem que os polimorfismos rs2435357 e rs1800858 no proto-oncogene RET podem estar associados ao HSCR.

ABSTRACT Introduction: Many published studies have estimated the association of rs2435357 and rs1800858 polymorphisms in the proto-oncogene rearranged during transfection (RET) gene with Hirschsprung disease (HSCR) risk. However, the results remain inconsistent and controversial. Aim: To perform a meta-analysis get a more accurate estimation of the association of rs2435357 and rs1800858 polymorphisms in the RET proto-oncogene with HSCR risk. Methods: The eligible literatures were searched by PubMed, Google Scholar, EMBASE, and Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI) up to June 30, 2018. Summary odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) were used to evaluate the susceptibility to HSCR. Results: A total of 20 studies, including ten (1,136 cases 2,420 controls) for rs2435357 and ten (917 cases 1,159 controls) for rs1800858 were included. The overall results indicated that the rs2435357 (allele model: OR=0.230, 95% CI 0.178-0.298, p=0.001; homozygote model: OR=0.079, 95% CI 0.048-0.130, p=0.001; heterozygote model: OR=0.149, 95% CI 0.048-0.130, p=0.001; dominant model: OR=0.132, 95% CI 0.098-0.179, p=0.001; and recessive model: OR=0.239, 95% CI 0.161-0.353, p=0.001) and rs1800858 (allele model: OR=5.594, 95% CI 3.653-8.877, p=0.001; homozygote model: OR=8.453, 95% CI 3.783-18.890, p=0.001; dominant model: OR=3.469, 95% CI 1.881-6.396, p=0.001; and recessive model: OR=6.120, 95% CI 3.608-10.381, p=0.001) polymorphisms were associated with the increased risk of HSCR in overall. Conclusions: The results suggest that the rs2435357 and rs1800858 polymorphisms in the RET proto-oncogene might be associated with HSCR risk.

RESUMO Introdução: O polimorfismo da matriz metaloproteinase-7 (MMP-7) -181A>G tem sido relatado como associado à suscetibilidade dos cânceres colorretal (CRC) e gástrico (GC), mas os resultados desses estudos anteriores foram inconsistentes ou controversos. Objetivo: Elaborar metanálise para avaliar a associação do polimorfismo -181A> G da MMP-7 com o risco de CRC e GC. Métodos: Revisão da literatura publicada avaliando essa associação no PubMed, Web of Science, Google Acadêmico e outras bases de dados até 25 de abril de 2018. Odds ratio (OR) e o intervalo de confiança de 95% (IC) foram calculados usando dados aleatórios ou modelo de efeitos fixos. Resultados: Um total de 19 estudos caso-controle, que incluíram 11 trabalhos sobre CRC (2.169 casos de CCR e 2.346 controles) e oito sobre GC (1.545 casos de GC e 2.366 controles) foram identificados. Houve associação significativa entre o polimorfismo MMP-7 -181A>G e o risco de GC sob o modelo homozigoto (GG vs. AA: OR=1,672, IC 95% 1,161-2,409, p=0,006) e o modelo recessivo (GG vs. GA + AA: OR=1,672, IC 95% 1,319-2,554, p=0,001), mas não com CRC. Por análise de subgrupos com base na etnia, um risco aumentado de CRC e GC foi encontrado apenas entre os asiáticos. Conclusões: Esta metanálise sugere que os polimorfismos MMP-7 -181A>G estão associados ao risco de GC, mas não ao CRC. No entanto, estes resultados mostraram claramente que o polimorfismo MMP-7 -181A>G aumentou significativamente o risco de CRC apenas em asiáticos.

ABSTRACT Introduction: The matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) gene -181A>G polymorphism has been reported to be associated with colorectal cancer (CRC) and gastric cancer (GC) susceptibility, yet the results of these previous results have been inconsistent or controversial. Aim: To elaborate a meta-analysis to assess the association of -181A>G polymorphism of MMP-7 with CRC and GC risk. Methods: Published literature evaluating the association from PubMed, Web of Science, Google Scholar and other databases were retrieved up to April 25, 2018. Pooled odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI) were calculated using random- or fixed-effects model. Results: A total of 19 case-control studies, which included eleven studies on CRC (2,169 CRC cases and 2,346 controls) and eight studies on GC (1,545 GC cases and 2,366 controls) were identified. There was a significant association between MMP-7 -181A>G polymorphism and GC risk under the homozygote model (GG vs. AA: OR=1.672, 95% CI 1.161-2.409, p=0.006) and the recessive model (GG vs. GA+AA: OR=1.672, 95% CI 1.319-2.554, p=0.001), but not with CRC. By subgroup analysis based on ethnicity, an increased risk of CRC and GC was found only among Asians. Conclusions: This meta-analysis suggests that MMP-7 -181A>G polymorphisms is associated with GC risk, but not with CRC. However, our results clearly showed that the MMP-7 -181A>G polymorphism significantly increased the risk of CRC only in Asians.

RESUMO Introdução: Uma série de estudos avaliou a associação entre os polimorfismos -592A>C e -819T>C nas regiões promotoras do risco de interleucina-10 (IL-10) e câncer gástrico (GC). No entanto, os resultados permanecem inconclusivos. Objetivo: Para entender melhor a associação dos polimorfismos com o risco de GC, realizamos uma meta-análise abrangente. Método: Foi realizada busca eletrônica de vários bancos de dados para identificar estudos relevantes até abril de 2018. Resultados: Um total de 44 estudos caso-controle, incluindo 26 estudos sobre IL-10 -592A>C (5.332 casos e 8.272 controles) e 18 estudos sobre IL-10 -819T>C (3.431 casos e 6.109 controles) foram selecionados. No geral, o polimorfismo -592A> C foi associado ao risco de GC sob o modelo heterozigoto (OR=1,153, 95% IC=1,020-1,305, p=0,023), mas não polimorfismo -819T>C. Quando estratificada por etnia, associação significativa foi observada apenas nos asiáticos sob o modelo alelo (OR=1,153, IC 95%=1,007-1,320, p=0,040) e o modelo heterozigoto (OR=1,218, IC 95%=1,076-1,379, p=0,002) para -592A>C. Conclusão: Os atuais resultados são inconsistentes com metanálises anteriores; mostrou que o polimorfismo IL-10 -592A> C, mas não o polimorfismo -819T>C, pode ter contribuído para a suscetibilidade de GC em populações globais e asiáticas.

ABSTRACT Introduction: A series of studies have evaluated the association between -592A>C and -819T>C polymorphisms in the promoter regions of Interleukin-10 (IL-10) and gastric cancer (GC) risk. However, the results remain inconclusive. Objective: To better understand the association of the polymorphisms with GC risk, we performed a comprehensive meta-analysis. Method: An electronic search was performed of several databases to identify relevant studies up to April 2018. Results: A total of 44 case-control studies, including 26 studies on IL-10 -592A>C (5,332 cases and 8,272 controls) and 18 studies on IL-10 -819T>C (3,431 cases and 6,109 controls) were selected. Overall, -592A>C polymorphism was associated with the risk of GC under the heterozygote model (OR=1.153, 95% CI=1.020-1.305, p=0.023), but not -819T>C polymorphism. When stratified by ethnicity, significant association was only observed in the Asians under the allele model (OR=1.153, 95% CI=1.007-1.320, p=0.040) and the heterozygote model (OR=1.218, 95% CI=1.076-1.379, p=0.002) for -592A>C. Conclusion: The current meta-analysis results inconsistent with previous meta-analyses; showed that the IL-10 -592A>C polymorphism, but not -819T>C polymorphism, may be contributed to the susceptibility of GC in overall and Asian populations.

RESUMO OBJETIVO: Tem havido crescente interesse no estudo da associação entre polimorfismos do gene mutL homólogo 1 humano (hMLH1) e risco de câncer colorretal (CRC). No entanto, os resultados de estudos anteriores não são conclusivos. Assim, uma meta-análise foi conduzida para obter uma estimativa mais precisa dos efeitos desse gene. MÉTODOS: Uma pesquisa abrangente foi realizada nas bases de dados PubMed, Embase, Chinese Biomedical Literature até 10 de janeiro de 2018. Odds ratio (OR) com 95% de intervalo de confiança (IC) foi utilizado para avaliar a força da associação. RESULTADOS: Finalmente, foram identificados 38 estudos de casos e controles em 32 publicações, atendendo aos nossos critérios de inclusão. Houve 14 estudos com 20.668 casos e 19.533 controles em hMLH1 −93G>A, 11 estudos com 5.786 casos e 8.867 controles em 655A>G e cinco estudos com 1.409 casos e 1.637 controles em 1151T>Um polimorfismo. Os resultados combinados mostraram que os polimorfismos 655A>G e 1151T>A estavam significativamente associados ao risco de CRC, enquanto que o polimorfismo −93G>A não estava significativamente associado ao risco de CRC. Quanto à etnia, os polimorfismos de −93G>A e 655A>G foram associados ao risco aumentado de CRC entre os asiáticos, mas não entre os caucasianos. Mais interessante, a análise de subgrupos indicou que 655A>G pode aumentar o risco de CRC em subgrupos PCR-RFLP e HB. CONCLUSÃO: Inconsistente com a meta-análise anterior, esta meta-análise mostra que os polimorfismos hMLH1 655A>G e 1151T>A podem ser fatores de risco para CRC. Além disso, o polimorfismo −93G>A está associado à susceptibilidade do CRC na população asiática.

SUMMARY OBJECTIVE: There has been increasing interest in the study of the association between human mutL homolog 1 (hMLH1) gene polymorphisms and risk of colorectal cancer (CRC). However, results from previous studies are inconclusive. Thus, a meta-analysis was conducted to derive a more precise estimation of the effects of this gene. METHODS: A comprehensive search was conducted in the PubMed, EMBASE, Chinese Biomedical Literature databases until January 1, 2018. Odds ratio (OR) with 95% confidence interval (CI) was used to assess the strength of the association. RESULTS: Finally, 38 case-control studies in 32 publications were identified met our inclusion criteria. There were 14 studies with 20668 cases and 19533 controls on hMLH1 −93G>A, 11 studies with 5,786 cases and 8,867 controls on 655A>G and 5 studies with 1409 cases and 1637 controls on 1151T>A polymorphism. The combined results showed that 655A>G and 1151T>A polymorphisms were significantly associated with CRC risk, whereas −93G>A polymorphism was not significantly associated with CRC risk. As for ethnicity, −93G>A and 655A>G polymorphisms were associated with increased risk of CRC among Asians, but not among Caucasians. More interestingly, subgroup analysis indicated that 655A>G might raise CRC risk in PCR-RFLP and HB subgroups. CONCLUSION: Inconsistent with previous meta-analyses, this meta-analysis shows that the hMLH1 655A>G and 1151T>A polymorphisms might be risk factors for CRC. Moreover, the −93G>A polymorphism is associated with the susceptibility of CRC in Asian population.

RESUMO CONTEXTO: Vários estudos epidemiológicos têm investigado a associação de polimorfismo da região promotora do gene interleucina-10 (IL-10) com câncer colorretal (CRC), mas por enquanto a conclusão ainda é conflitante e inconclusiva. OBJETIVO: Foi realizada esta meta-análise para avaliar a associação de polimorfismo da região promotora do Il-10 com o câncer colorretal. MÉTODOS: Os artigos elegíveis foram identificados por uma pesquisa de várias bases de dados bibliográficas para o período até 15 de março de 2018. A força da associação foi medida por odds ratio (OR) com intervalos de 95% de confiança (IC). RESULTADOS: Um total de 28 estudos de casos-controles com 5.647 casos de câncer colorretal e 6.908 controles foram selecionados, incluindo 14 estudos para o polimorfismo de IL-10-1082A>G (rs1800896) (2.702 casos e 3.649 controles), 11 estudos para-592C>A (rs1800872) polimorfismo (3.259 casos e 4.992 controles), e três estudos para-819T>C (rs1800871) polimorfismo (477 casos e 544 controles). Ao reunir todos os estudos elegíveis, verificou-se que o Il-10-1082A>G e-592C>A polimorfismo não foram associados com o aumento do risco de câncer colorretal na população global. No entanto, houve associações significativas entre o polimorfismo IL-10-819T>C e a susceptibilidade de câncer colorretal o modelo alelo (A vs G: OR=1,278; 95% CI 1,043-1,566; P=0,018) e o modelo recessivo (AA vs AG + GG: ou =1,709; 95% CI 1,026-2,845; P=0,039). CONCLUSÃO: Nesta meta-análise revelou-se que o polimorfismo IL-10-819T>C foi associado a um risco significativamente maior de câncer colorretal; enquanto o Il-10-1082A>G e-592C>A polimorfismos não foram associados com o risco de câncer colorretal. O polimorfismo IL-10-819T>C pode ser importante como fator preditivo suspeito da ocorrência de câncer colorretal.

ABSTRACT BACKGROUND: Several epidemiological studies have investigated the association of promoter region polymorphisms of Interleukin-10 (IL-10) gene with colorectal cancer (CRC), while the conclusion is still conflicting and inconclusive. OBJECTIVE: We conducted this meta-analysis to evaluate the association of promoter region polymorphisms of IL-10 with CRC. METHODS: Eligible articles were identified by a search of several bibliographic databases for the period up to March 15, 2018. The strength of the association was measured by odd ratios with 95% confidence intervals. RESULTS: A total of 28 case-control studies with 5,647 CRC cases and 6,908 controls were selected, including 14 studies for IL-10 -1082A>G (rs1800896) polymorphism (2,702 cases and 3,649 controls), eleven studies for -592C>A (rs1800872) polymorphism (3,259 cases and 4,992 controls), and three studies for -819T>C (rs1800871) polymorphism (477 cases and 544 controls). By pooling all eligible studies, we found that the IL-10 -1082A>G and -592C>A polymorphisms were not associated with increased CRC risk in overall population. However, there was significant associations between the IL-10 -819T>C polymorphism and CRC susceptibility under the allele model (A vs G: OR=1.278, 95% CI 1.043-1.566, P=0.018) and the recessive model (AA vs AG+GG: OR=1.709, 95% CI 1.026-2.845, P=0.039). CONCLUSION: In this meta-analysis we found that IL-10 -819T>C polymorphism was associated with significantly increased risk of CRC; while the IL-10 -1082A>G and -592C>A polymorphisms were not associated with CRC risk. The IL-10 -819T>C polymorphism may be important as suspected predictive factor of CRC occurrence.